Gebelik devrindeki asemptomatik bakteriüri: prevalansı, antibyotik hassaslığı ve demografik faktörlerle bağlantısı

Özgün Araştırma Gebelik Devrindeki Asemptomatik Bakteriüri: Prevalansı, Antibyotik Hassaslığı ve Demografik Faktörlerle Münasebeti Lebriz Hale AKTÜN 1 , Nilay KARACA 2 , Hayat Kemal AKPAK 3 1 Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bayan Hastalıkları ve Doğum, İstanbul, Türkiye 2 Gaziosmanpaşa Medicalpark Hastanesi, Bayan Hastalıkları ve Doğum, İstanbul, Türkiye 3 Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Bayan Hastalıkları ve Doğum, Ankara, Türkiye Bezmialem Science ; : – DOI: 10.14235/bs.2017.1772 Anahtar Sözler: Gebelik, asemptomatik bakteriüri, prevalans, antibyotik hassaslığı, risk faktörleri Özet Emel: Maksadımız bölgemizde doğum kliniğine gelen gebelerdeki asemptomatik bakteriüri (ABÜ) prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve antibiyotik hassaslıklarını belirlemektir. Gereç ve teknikler: Çalışmamız 20. gebelik haftasından evvel antenatal vizite gelen 980 hamile ile yapıldı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile makus koku semptomları olan hastalar, faal antibiyotik kullanan yahut son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal hikayesinde böbrek hastalığı, böbrek taşı hikayesi olan hastalar ile gestasyonel diyabet teşhisli hamileler çalışma dışı bırakıldı. Orta idrardan kültür alınıp antibiyogram yapıldı. Bakteriüri tespit edilen hamileler antibiyogram sonucuna nazaran etkenin hassas olduğu bir antibyotikle 7 gün tedavi edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 hamilenin yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından fark olmadığı izlendi. Çalışmaya alınan 749 hamilenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 hamilenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu. E. coli fosfomisine %99.3 oranında, sefuroksime ise %85 oranında hassas bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 hassas bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen Enterococcus spp. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında hassas bulundu. Sonuç: ABÜ prevalansı gebelikte değerli olarak yüksektir. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için taranması önerilmektedir. En uygun tarama haftaları ikinci trimester başlarında orta akım idrar kültürüyle yapılır. Tedavide etken mikroorganizmalara karşı hassaslığının yüksek olması, kolay kullanımı ve inançlı olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Gebelik Periyodundaki Asemptomatik Bakteriüri: Prevalansı, Antibyotik Hassaslığı ve Demografik Faktörlerle Bağlantısı Gaye: Maksadımız bölgemizde doğum kliniğine gelen gebelerdeki asemptomatik bakteriüri (ABÜ) prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve antibiyotik hassaslıklarını belirlemektir. Gereç ve yollar: Çalışmamız 20. gebelik haftasından evvel antenatal vizite gelen 980 hamile ile yapıldı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile makus koku semptomları olan hastalar, etkin antibiyotik kullanan yahut son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal hikayesinde böbrek hastalığı, böbrek taşı hikayesi olan hastalar ile gestasyonel diyabet teşhisli hamileler çalışma dışı bırakıldı. Orta idrardan kültür alınıp antibiyogram yapıldı. Bakteriüri tespit edilen hamileler antibiyogram sonucuna nazaran etkenin hassas olduğu bir antibyotikle 7 gün tedavi edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 hamilenin yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından fark olmadığı izlendi. Çalışmaya alınan 749 hamilenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 hamilenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu. E. Coli fosfomisine %99.3 oranında, sefuroksime ise %85 oranında hassas bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 hassas bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen Enterococcus spp. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında hassas bulundu. Sonuç: ABÜ prevalansı gebelikte kıymetli olarak yüksektir. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için taranması önerilmektedir. En uygun tarama haftaları ikinci trimester başlarında orta akım idrar kültürüyle yapılır. Tedavide etken mikroorganizmalara karşı hassaslığının yüksek olması, kolay kullanımı ve inançlı olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Giriş: İdrar yolları enfeksiyonu gebelikte en sık tedavi gerektiren bakteriyel enfeksiyondur (1). Gebelikte oluşan üreter dilatasyonu, üretral peristaltizmde ve mesane tonusundaki azalma, plazma volumünün artışı, idrar konsantrasyonunun azalması, idrar östrojeninin ve progestinin artması üzere fizyolojik ve anatomik değişiklikler sebebiyle enfeksiyon riski artmaktadır (2). Asemptomatik bakteriüri (ABÜ) ise üriner sisteme ilişkin lokal yahut sistemik rastgele bir semptomu olmayan hastada orta akım idrardan alınan idrar kültüründe en az 105 organizma/ml tespit edilmesi formunda tanımlanır (3). Hamilelerde %2-15 oranında görülüp, en değerli etiyolojik casus hamile olmayanlarda olduğu üzere Escherichia coli (E. coli) başta olmak üzere koliform bakterilerdir (4). ABÜ tedavi edilmezse gebeliğin ilerleyen haftalarında %20-40 oranında ya semptomatik akut sistit ve akut piyelonefrite neden olabilir. Aksi durumda ise bu klinik tabloların gelişme oranı %1 civarındadır (5). Maternal açıdan enfektif durum sepsis ve respiratuar distresse kadar ilerleyebilmektedir. Fetal komplikasyonları ise erken membran rüptürü, erken doğum, düşük doğum yüklü bebek ve intrauterin gelişme geriliği (IUGG) üzere istenmeyen klinik tablolardır (6,7). Prevelansı etkileyen faktörler ortasında biyolojik varyasyonların ve coğrafik yerleşimlerin tesirli olduğuda düşünülmüştür (5). Bizim bu prospektif çalışmada emelimiz bölgemizde bayan hastalıkları ve doğum kliniğine gelen gebelerdeki ABÜ prevelansını, en sık görülen mikroorganizmayı ve mikroorganizmaların antibiyotik hassaslıklarını belirlemektir. Gereç ve sistemler: Çalışmamız 2014-2016 yılları ortasında 20. gebelik haftasından evvel antenatal vizite gelen ve onamı alınan 980 hamile ile yapıldı. Hastane lokal etik komite onayı alındı. İdrar yolları enfeksiyonu bulguları, suprapubik ağrı şikayeti, ağrılı idrar yapma, sık idrara çıkma, idrar kaçırma ve vajinal akıntı ile berbat koku semptomları olan hastalar, etkin antibiyotik kullanan yahut son bir ay içerisinde kullanmış olan hastalar, medikal hikayesinde böbrek hastalığı, böbrek taşı hikayesi olan hastalar ile gestasyonel diyabet teşhisli hamileler çalışma dışı bırakıldı. Çalışma dışı bırakılan hastalardan sonra kalan 749 hamileye rutin antenatal testleri dışında orta idrardan idrar alınıp 2 saat içerisinde kültüre edildi. İdrarda mikroorganizmaların kültürü standart loop (semikantitatif metod) ile CLED (cystein lactose electrolyte deficient) medyum/ MacConcey ve kanlı agar kullanılarak yapıldı. Kültürler 37°C de aerobik inkübasyondan 24 saat sonra okundu. Örnekler negatif bir sonuçtan evvel bir öbür 24 saatte tekrar inkübe edildi. Sonuçlarda tek organizma >105 organisma/ml ölçüsünde tespit edilmesi bakteriüri olarak kabul edildi. Patojenler izole edilip standart antibyotik hassasiyet testi E. coli ATCC 25922 ve S. aureus ATCC 25923 ile antibiyogram yapıldı. Multipl organizma kontaminasyon olarak kabul edilip, testler tekrarlandı. Bakteriüri tespit edilen hamileler gebelikte inançlı olduğu bilinen hassas antibyotiklerle 7 gün tedavi edildi. Tüm hasta kayıtları için SPSS 21.0 (Statistical Package for the Social Sciences Inc.; Chicago, VİLAYET, ABD) paket programı kullanılarak tanımlayıcı ve analitik istatistikler yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler daima ölçümlü değişkenler için ortalama±standart sapma, minimum-maksimum bedelleri belirtilerek, saymaca değişkenler ise olay sayısı ve yüzde (%) olarak gösterildi. Kümeler ortasında olağan dağılan daima ölçümlü değişkenler tarafından istatistiksel olarak manalı bir farkın olup olmadığı Student t testiyle, olağan dağılmayan daima ölçümlü değişkenler istikametinden farkın değerliliği ise, Mann Whitney U testi ile değerlendirildi. P< 0.05 olduğu pahalar istatistiksel olarak manalı kabul edildi. Bulgular: ABÜ için taranan 749 hamilenin demografik özellikleri tablo 1’de özetlenmiştir. Yaş, gravide, parite ve seks aktivitesi açısından her iki kümede istatistiksel olarak manalı bir fark izlenmedi. Hemoglobin düzeyleri açısından her ne kadar istatistiksel olarak manalı olmasa da ABÜ hasta kümesinde daha yüksek tespit edildi (Tablo 1). Çalışmaya alınan 749 hamilenin 53’ünde (%7.1) ABÜ tespit edildi. ABÜ tespit edilen 53 hamilenin ise 36’sında (%69) E. coli en sık izole edilen mikroorganizma oldu (Tablo 2). En sık izole edilen mikroorganizma E. coli fosfomisine %99.3 oranında, gebelikte en sık kullanılan antibiyotik kümesi olan sefuroksime ise %85 oranında hassas bulundu. İkinci sıklıkta izole edilen mikroorganizma Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) ise fosfomisine %86 oranında, sefepime ve seftriaksona ise %100 hassas bulundu. Üçüncü sıklıkta izole edilen gram müspet mikroorganizmalardan Enterococcus spc. ise ampisiline ve fosfomisine %100 oranında hassas bulundu (Tablo 3-4). Tartışma: Prospektif olarak dizayn edilen bu çalışmada bizim hamile popülasyonumuzdaki ABÜ prevelansını %7.1, en sık görülen mikroorganizmayı Escherichia coli ve en hassas olduğu antibiyotiği ise fosfomisin olarak tespit ettik. Hamilelerde ABÜ’nün taranması için dünya üzerinde de netleşmiş bir konsensus hala yoktur. 2016 yılındaki bir derlemenin sonucuna nazaran ABÜ taramasının yararlarını ve ziyanlarını kıymetlendiren randomize denetimli bir çalışma mevcut değildi (2). Lakin Amerika Birleşik Devletleri Gözetici Hizmetler Misyon Gücü (The US Preventative Task Force) gebeliğin 12. ve 16. haftaları ortasında mutlaka ABÜ için tarama önermektedir (8). Genel olarakta bu tarama, komplikasyonlarla kıyaslandığında maliyet aktifliği açısından uygun bulunmaktadır. ABÜ için ortalama maliyet hasta başına 2.20 dolar iken erken doğum yahut IUGG için maliyet olay başına 40-46 dolar olarak tespit edilmiştir (9). Ülkemizdeki hamilelerde yapılan ABÜ prevelans çalışmalarından geniş serili bir yayında %8.5 oranında ABÜ tespit edilmiştir (4). Bizim çalışmamızda bu oran %7.1 idi. İran kaynaklı çalışmaların meta tahlilinde ortalama %13 oranı bulunmuştur (10). Afrika ülkeleri üzere antenatal bakımın kâfi olmadığı sosyoekonomik seviyenin düşük olduğu ülkelerde üriner trakt enfeksiyonu [%14.6 (Tanzanya), %11.6 (Etiopya)] sık izlenmektedir (11,12). Lakin tekrar bu bölgede yapılan çalışmalarda sosyodemografik özelliklerin bu enfeksiyonlara katkısının olmadığı izlenmiştir. Bizim çalışmamızda da incelenen demografik dataların ABÜ'ye katkısı yahut bağlantılı risk faktörü olma açısından manalı bir bilgi bulunamadı (11,13). Ülkemizde de dünya ile misal öncelikte mikroorganizmalar izlenmiştir. Çalışmamızda %69 ile E. coli birinci sırada, %15 ile K. pneumoniae ikinci sıklıkta izlenmiştir. 2000 civarında hastanın tarandığı ülkemizde yapılan diğer bir çalışmada ise bizim çalışmamıza benzeri sayılar ile, E. Coli %76.6 yüzdesiyle birinci sırada, K. pneumoniae %14.6 ile ikinci sırada tespit edilmiştir (4). Kuzey Hindistan’da yapılan bir çalışmada Escherichia coli %37.6 ile en sık tespit edilen mikroorganizma iken Enterococcus spp. %21.1 ile ikinci sıklıkta izlenen mikroorganizma olmuştur (14). Bir öbür çalışmada E. coli tespit oranı %42.4 iken ikinci en sık mikroorganizma Staphylococcus aureus %39.3 oranında tespit edilmiştir (13). Gebelikte oluşan fizyolojik değişiklikler sebebiyle idrarda östrojen konsantrasyonunun artmasıyla E.coli’nin patojenitesini artırıcı rol oynaması bu mikroorganizmanın bakteriüride en sık görülen bakteri olmasının nedenlerinden biridir (15). Gebelikte ABÜ tedavi edilirse ileride gelişebilecek pyelonefrit insidansını %75 azaltmakta, sonrasında gelişebilecek üriner trakt enfeksiyonunu %80-90 oranında azaltmaktadır (8). Bu sebepten ötürü semptomatik olsun olmasın bakteriüri gebelikte tedavi edilmelidir (1). Maternal ve fetal güvenlik açısından antimikrobiyal tedavi düzgün seçilmelidir. Gebelerdeki fizyolojik değişiklikler sebebi ile seçilen antbiyotiğin dozu ayarlanmalıdır. Hamilelerde renal filtrayon suratı arttığı için idrar konsantrasyonu azalır. Üriner konsantasyonu yüksek, serum konsantasyonu düşük olan antibiyotikler daha tercih sebebidir (2). Öncelikle yapılan derleme ve meta tahliller sonucunda hiçbir tedavi modalitesinin kanıtlanmış üstünlüğü yoktur. Bu yüzden klinisyenin fiyat, ulaşılabilirlik ve en düzgün yan tesir profiline nazaran karar vermesi önerilmektedir (8). Literatürde nispeten kür oranlarına, güvenliğine ve idrardaki yüksek konsantrasyonlarına nazaran birinci sırada önerilen ampisilin/amoksisilin, nitrafurantoin ve oral sefalosporinlerdir (8). Bizim çalışmamızda da tespit edildiği üzere, ampisilin ve amoksisiline yüksek direnç izlenmiştir. Oral sefalosporinler uzun tedavi rejimleri olmaları sebebiyle hastalar açısından devam sorunu yaratabilmektedirler (16). Nitrofurantoin uzun yıllar gebelikte kullanılmıştır. Hatta bir günlük doz halinde kullanan obstetrisyenler mevcuttur. Bu durumu araştıran randomize denetimli bir çalışmada bir günlük tedavi rejimiyle yedi günlük tedavi protokolü karşılaştırılmış olup uzun devir tedavinin daha aktif olduğu tespit edilmiştir (17). Lakin nitrofurantoinin tesirli olmasına karşın glikoz 6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikliğinde maternal hemolitik anemiye neden olmaktadır. Ayrıyeten öbür antimikrobiyal casusların güvenlik skalasına bakıldığında, tetrasiklinin fetal malformasyon ile maternal akut karaciğer yetmezliğine, kloramfenikolün fetal toksiteye, florokinolonların fetal kıkırdak malformasyonlarına ve renal toksiteye, aminoglikozidlerin hem maternal hem de fetal ototoksisiteye ile nefrotoksisiteye neden olabileceği hatırda tutulmalıdır (6,8). Antibiyotik hassaslık testleri ve güvenlik profili açısından değerlendirldiğinde en çok tercih edilen antimikrobiyal casus fosfomisindir (4,16). Gebelikte, özel doz ayarlamasına gerek olmaksızın alt üriner sistem enfeksiyonları ve asemptomatik bakteriüri tedavisinde önerilen FDA onaylı kategori B (insanda risk oluşturduğuna dair delil yoktur)’de yer alan antimikrobiyal casuslar, penisilinler, oral sefalosporinler ve fosfomisin trometamindir. Bu kümenin önerilmesi ve tercih edilmesinde en değerli faktör beşerde olmayan yalnızca bakterinin yapısında var olan hücre duvarının sentezini engellemeleridir (18,19). Birinci kere 1969 yılında İspanya’da Streptomyces kültürlerinden elde edilen ve evvelce fosfonomisin olarak isimlendirilen fosfomisin trometamol, uzun yıllardır çeşitli enfeksiyonların tedavisinde kullanılmasına karşın dünyada Escherichia coli suşlarındaki direnç insidansının son derece düşük kaldığı ender antibakteriyal casuslardan biridir (20). Çalışmamızda da yüksek hassaslık oranlarıyla başka casuslardan sıyrılmaktadır. Ayrıyeten tedavi algoritmalarına alınacak antibiyotiklerle ilgili olarak toplumdaki direnç oranı %20’ye ulaşan ilaçların artık ampirik tedavide kullanılmaması gerektiği vurgulanmaktadır. (21). Çalışmamızın en kıymetli kısıtlılığından bir tanesi yalnızca bir kere idrar kültüründe üremeye bakmış olmamızdır. Daha çok hadise içeren ve ardışık en az 2 kültürde tıpkı mikroorganizmanın üremesiyle tanısı konulmuş ABU li hamilelerin oluşturduğu kümelerde çalışma daha manalı olabilir. Ayrıyeten hadiselerin maternal ve fetal sonuçlarının olmaması da yorum yapmakta bir diğer kısıtlılığı oluşturmaktadır. Sonuç olarak ABÜ, gebelikte prevalansı yüksek olan bir durumdur. Düşük ve erken doğum açısından risk oluşturan bir klinik tablo olduğu için de taranması uygundur. En uygun tarama devri bu riskleri en aza indirebilmek ismine daha çok 2. trimester başlarında olabilir. Tercihen 2 sefer yapılması önerilse de en azından bir kere orta akım idrar kültürüyle tanısı konulabilir. Tedavi olarak da yüksek sensitivite oranı, kolay kullanımı ve inançlı olması sebebiyle fosfomisin tercih edilebilir. Kaynaklar: 1-Macejko AM, Schaeffer AJ. Asymptomatic Bacteriuria and Symptomatic Urinary Tract Infections During Pregnancy. Urol Clin North Am. 2007 Feb;34(1):35–42. 2-Angelescu K, Nussbaumer-Streit B, Sieben W, Scheibler F, Gartlehner G. Benefits and harms of screening for and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth.2016 Nov 2;16(1):336. 3-Delzell JE, Lefevre ML. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician. 2000;61:713–21. 4-Celen S, Oruç AS, Karayalçin R, Saygan S, Unlü S, Polat B, Danişman N. Asymptomatic bacteriuria and antibacterialsusceptibility patterns in an obstetric population. ISRN Obstet Gynecol.2011;2011:721872. doi: 10.5402/2011/721872. Epub 2011 Jan 24. 5-Haider G, Zehra N, Munir AA, Haider A: Risk factors of urinary tract infection in pregnancy. J Pak Med Assoc 2010, 60(3):213-6. 6-Christensen B. Which antibiotics are appropriate for treating bacteriuria in pregnancy? J Antimicrob Chemother. 2000;46(S1):29–34. 7-Uncu Y, Uncu G, Esmer A, Bilgel N. Should asymptomatic bacteriuria be screened in pregnancy? Clin Exp Obstet Gynecol. 2002;29:281–5. 8-Guinto VT, De Guia B, Festin MR, Dowswell T. Different antibiotic regimens for treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev.2010 Sep 8;(9):CD007855. doi: 10.1002/14651858.CD007855.pub2. 9-Rouse DJ. Potential cost-effectiveness of nutrition interventions to prevent adverse pregnancy outcomes in the developing world. J Nutr. 2003;133:1640S–4S. 10-Ghafari M, Baigi V, Cheraghi Z, Doosti-Irani A. The Prevalence of Asymptomatic Bacteriuria in Iranian Pregnant Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.2016 Jun 23;11(6):e0158031. doi: 10.1371/journal.pone.0158031. eCollection 2016. 11-Masinde A, Gumodoka B, Kilonzo A, Mshana SE: Prevalence of urinary tract infection among pregnant women at Bugando Medical Centre, Mwanza, Tanzania. Tanzan J Health Res 2009, 11(3):154-9. 12-Assefa A, Asrat D, Woldeamanuel Y, G/Hiwot Y, Abdella A, Melesse T: Bacterial profile and drug susceptibility pattern of urinary tract infection in pregnant women at Tikur Anbessa Specialized Hospital Addis Ababa, Ethiopia. Ethiop Med J 2008, 46(3):227-35. 13-Hamdan HZ, Ziad AH, Ali SK, Adam I. Epidemiology of urinary tract infections and antibiotics sensitivity among pregnant women at Khartoum North Hospital. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2011 Jan 18;10:2. doi:10.1186/1476-0711-10-2. 5 14-Jain V, Das V,Agarwal A, Pandey A. Asymptomatic bacteriuria &obstetric outcome following treatment in early versus late pregnancy in north Indian women. IndianJ Med Res.2013 Apr;137(4):753-8. 15-Enayat K, Fariba F, Bahram N. Asymptomatic bacteriuria among pregnant women referred to outpatient clinics in Sanandaj, Iran. Int Braz J Urol.2008 NovDec;34(6):699-704; discussion 704-7. 16-Lumbiganon P, Laopaiboon M, Thinkhamrop J. Screening and treating asymptomatic bacteriuria in pregnancy.Curr Opin Obstet Gynecol.2010;22:95–9. 17-Lumbiganon P, Villar J, Laopaiboon M, Widmer M, Thinkhamrop J, Carroli G, Duc Vy N, Mignini L, Festin M, Prasertcharoensuk W, Limpongsanurak S, Liabsuetrakul T, Sirivatanapa P; World Health Organization Asymptomatic Bacteriuria Trial Group. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol.2009 Feb;113(2 Pt 1):339-45. doi: 10.1097/AOG.0b013e318195c2a2. 18-Taşbakan MI, Pullukcu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. Comparison of in-vitro activity of fosfomycin and other antibacterials in Escherichia coli strains isolated from community acquired urinary tract infections. ANKEM 2004; 18: 216-9. 19-Lecomte F, Allaert FA. The single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (MonurilTM): an analysis of 15 controlled trials on 2048 patients. Med Malad Infect 1996; 26: 338-43. 20-Schito GC. Why fosfomycin trometamol as first line therapy for uncomplicated UTI? Int J Antimicrob Agents 2003; 22(Suppl 2): 79-83. 21-Warren JW. Practice guidelines for the treatment of uncomplicated cystitis. Curr Urol Rep 2001; 2: 326-9. 22-Schnarr J, Smaill F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections in pregnancy. Eur J Clin Invest. 2008 Oct;38 Suppl 2:50-7. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.02009.x.

Kaynak:Doktor Sitesi